药品说明书

【通用名称】 盐酸美金刚缓释胶囊

【商用名称】 盐酸美金刚缓释胶囊

【主要成份】 本品主要成份为盐酸美金刚。

【功能主治】 治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。

【用法用量】 推荐用法本品的有效剂量为28mg每日一次。本品推荐起始剂量为7mg每日一次。剂量应按7mg的增量逐渐增加到28mg每日一次的维持剂量。剂量增加的最短推荐时间间隔为1周。只有在当前剂量已被良好耐受时才可以进行剂量的增加。最大推荐剂量为28mg每日一次。本品可与食物同时服用或不同时服用。本品应整粒吞服，不应被拆开、咀嚼或碾碎服用。如果患者漏服单一剂量的本品，下一次不能服用双倍剂量的药品。下一服药剂量应按照计划进行。如果患者若干天未服用本品，则需要从低剂量开始服用，并按上述步骤重新增加剂量。肾功能不全患者的剂量对于重度肾功能不全患者(基于Cockcroft-Gault公式，肌酐清除率为5-29mL/min)建议的维持剂量(和最大推荐剂量)为每日14mg。

【药品相互作用】 (1)使尿液呈碱性的药物在碱性尿液(pH8)条件下，美金刚的清除大约会降低80%。因此，改变尿液的pH使其呈碱性条件，可导致药物蓄积并可能增加不良反应。饮食、药物(如:碳酸酐酶抑制剂，碳酸氢钠)和患者的临床状态(如:肾小管性酸中毒或严重尿路感染)都可改变尿液pH。因此，在这些条件下使用美金刚应谨慎。(2)与其他天冬氨酸(NMDA)拮抗剂合用尚未对盐酸美金刚缓释胶囊与其他天冬氨酸拮抗剂(如:金刚烷胺、氯胺酮和右美沙芬)合并用药进行系统性评估，因此，联合使用时应谨慎。(3)与胆碱酯酶抑制剂合用本品与乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂盐酸多奈哌齐合用，不会影响任一化合物的药代动力学。此外，美金刚不会影响多奈哌齐的AChE抑制作用。在一项为期24周的中度至重度阿尔茨海默病型痴呆患者对照临床研究中，美金刚速释制剂和多奈哌齐联合使用与单用多奈哌齐观察到的不良反应是相似的。(4)美金刚对其他药物代谢的影响采用CYP450酶标记底物(CYP1A2，-2A6，-2C9，-2D6，-2E1，-3A4)的体外研究显示:美金刚对这些酶具有较小的抑制作用。此外，体外研究表明:超过与疗效相关的浓度，美金刚不会诱导细胞色素P450酶系CYP1A2，-2C9，--2E1和-3A4/5。预测通过这些酶代谢的药物与美金刚无药代动力学相互作用。药代动力学研究评估了美金刚与华法林和安非他酮的潜在药物相互作用。美金刚不会影响CYP2B6底物安非他酮或其代谢产物羟基安非他酮的药代动力学。此外，本品也不会影响华法林的药代动力学和药效学(通过评估凝血酶原INR)(5)其他药物对美金刚的影响美金刚主要经肾脏消除，预测那些CYP450系底物和/或抑制剂药物都不会改变本品的代谢。(6)经肾消除的药物由于美金刚部分经肾小管分泌，本品与应用相同肾脏阳离子系统消除的药物(包括:氢氯噻嗪、氨苯喋啶、二甲双胍、西咪替丁、雷尼替丁、奎尼丁和尼古丁)合用，可能会潜在导致两物质的血药浓度改变。然而，美金刚与氢氯噻嗪/氨苯喋啶合用，既不影响美金刚的生物利用度也不影响氨苯喋啶的生物利用度，而氢氯噻嗪的生物利用度将下降20%。此外，美金刚与降血糖药物(格列本脲盐酸二甲双胍)联合使用，不会影响美金刚、格列苯脲和二甲双胍的药代动力学。而且，美金刚不会改变格列本脲二甲双胍的降糖作用，表明两者间不存在药效学相互作用。(7)血浆蛋白结合率较高的药物由于美金刚的血浆蛋白结合率低(45%)，不太可能与血浆蛋白结合率较高的药物发生相互作用，如:地高辛和华法林。

【特殊人群用药】 孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇风险总结目前没有足够数据说明孕妇使用盐酸美金刚缓释胶囊时相关的发育风险。妊娠期给予母体毒性最小剂量美金刚的大鼠的后代中观察到不良的发育影响(体重下降和骨骼骨化)。这些剂量比盐酸美金刚缓释胶囊每日推荐的最大剂量要高。在美国一般人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%~4%和15%~20%。对于适应症的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。数据：动物数据在器官发育期间给大鼠口服美金刚(0、2、6或18mg/kg/天)导致在测试的最高剂量下胎儿骨骼骨化减少。较高的无副作用剂量(6mg/kg)为盐酸美金刚缓释胶囊的人体最大推荐每日剂量(MRHD)28mg(以mg/m’为基础)的2倍。在器官发育期间给兔子口服美金刚(0、3、10或30mg/kg/天)不会导致不良的发育影响。以mg/m'为基础，测试的最高剂量约为盐酸美金刚缓释胶囊的MRHD的20倍。在大鼠交配前和整个过程中口服美金刚(0、2、6或18mg/kg/天)，雌性大鼠在胎儿器官发育或整个哺乳期至断奶持续口服美金刚。在最高剂量的测试中，观察到胎儿骨骼骨化减少和幼仔体重下降。发育不良的较高无效应剂量(6mg/kg/天)为盐酸美金刚缓释胶囊的MRHD(以mg/m2为基础)的2倍。从妊娠晚期到哺乳期到断奶期间，给大鼠口服美金刚(0、2、6或18mg/kg/天)，在最高剂量测试下，幼鼠体重下降。较高无效应剂量(6mg/kg/day)为盐酸美金刚缓释胶囊的MRHD(以mg/m为基础)的2倍。哺乳期：风险总结没有关于美金刚通过母乳分泌，对母乳喂养婴儿的影响或盐酸美金刚对泌乳量影响的数据。在考虑母乳喂养对发育和健康的益处的同时，还应考虑母亲对美金刚缓释胶囊的临床需求以及美金刚缓释胶囊或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。儿童用药：本品在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。在两项为期12周的对照研究中，共有578例年龄为6~12岁的儿科自闭症谱系障碍(ASD)患者，包括自闭症，阿斯伯格症和未分类的广泛性发育障碍(PPD-NOS)，美金刚未能证实疗效。尚未对6岁以下和12岁以上儿科患者使用美金刚进行临床研究。美金刚的起始治疗剂量为3mg/天，经过6周剂量逐渐增加至目标剂量(基于体重)。盐酸美金刚缓释胶囊口服剂量3、6、9或15mg/天，分别对应患者的体重为<20kg,20~39kg,40~59kg和≥60kgo一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照平行研究(研究A)中，随机化进入美金刚治疗组(N=54)和安慰剂组(N=53)的自闭症患者，社会反应量表(SRS)总原始分数无显著统计学差异。在另一项为期12周的应答充分的随机撤药研究(研究B)中，纳入471例ASD患者。随机化进入美金刚全剂量治疗组(n=153)和安慰剂组(n=158)患者治疗反应失效率无显著统计学差异。美金刚在儿科患者的整体安全性与在成人中已知的安全性通常是一致的(参见【不良反应】)。（表2请详看说明书原件）老年用药：大多数阿尔茨海默病型痴呆症的患者年龄≥65岁，在盐酸美金刚缓释胶囊的临床研究中，患者平均年龄约77岁，年龄≥65岁的患者超过91%，≥75岁的患者占67%，年龄≥85岁的患者占14%。临床试验部分的有效性和安全性数据来源于这些患者。年龄≥65岁组和年龄<65岁组报道的大多数不良反应无临床显著性差异。

【不良反应】 (1)临床研究经验在一项双盲、安慰剂对照，盐酸美金刚缓释胶囊临床疗效评估研究中，总计纳入676例中度至重度阿尔茨海默病型痴呆患者(盐酸美金刚缓释胶囊28mg/天剂量组341例，安慰剂对照组335例)，治疗周期长达24周。由于临床研究是在广泛的条件下进行的，临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接与其它药物的临床研究中不良反应发生率进行对比，也不能反映实际使用中的不良反应发生率。导致停药的不良反应：在盐酸美金刚缓释胶囊的安慰剂对照临床试验中，治疗组和安慰剂对照组因不良反应导致停药的患者百分比分别为10%和6%。导致盐酸美金刚缓释胶囊组停药最常见的不良反应是眩晕，患者百分比为1.5%。 最常见不良反应：在临床试验中观察到的最常见不良反应为头痛、腹泻和眩晕。其最常见不良反应的定义为:盐酸美金刚缓释胶囊组的不良反应发生率>5%，且发生频率高于安慰剂组。下表1列出了盐酸美金刚缓释胶囊组观察到的不良反应发生率2%，且发生率高于安慰剂组的不良反应。（表1请详看说明书原件）癫痫：尚未在癫痫患者中进行美金刚的系统性评价。在美金刚的临床试验中，美金刚治疗组患者的癫痫发生率为0.3%，安慰剂组患者的癫痫发生率为0.6%。(2)上市后经验以下不良反应为批准上市后使用美金刚过程中确定。由于这些不良反应是来自不确定大小的人群自发汇报，不能对其发生频率进行可靠的评估或建立药物暴露与不良反应的因果关系。这些不良反应包括:血液和淋巴系统疾病:粒细胞缺乏症，白细胞减少症(包括中性粒细胞减少)，全血细胞减少症，血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜。心脏疾病:充血性心力衰竭。胃肠道疾病:胰腺炎。肝胆疾病:肝炎。精神疾病:自杀意念。肾脏和泌尿系统疾病:急性肾功能衰竭(包括肌酐升高和肾功能不全)皮肤病:StevensJohnson综合征。