药品说明书

【通用名称】 依托考昔片

【商用名称】 依托考昔片

【主要成份】 主要成份为依托考昔。化学名称: 5-氨-6-甲基-3-【4-(甲磺酰基)苯基】-2,3'-联吡啶分子式: G18H15CIN2O2S分子量: 358.84

【功能主治】 1.治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征。2.治疗急性痛风性关节炎。3.治疗原发性痛经。处方选择性环氧化酶-2抑制剂应基于对个体患者风险的全面评估(参见【注意事项】)。

【用法用量】 给药。 本品用于口服，可与食物同服或单独服用。本品应予每日最低剂量，并尽量最短期 给药。 关节炎 骨关节炎 推荐剂量为30mg每日一次。 对于症状不能充分缓解的病人，可以增加至6Omg每日一次。在使用本品60m每日一次，4周以后疗效仍不明显时，其他治疗手段应该被考虑。 急性痛风性关节炎 推荐剂量为120mg,每日一次。 本品120mg只适 用于症状急性发作期，最长使用8天。 原发性痛经 推荐剂量为120mg,每日一次，最长使用8天。 使用剂量大于推荐剂量时，尚未被证实有更好的疗效或目前尚未进行研究。因此， 治疗骨关节炎最大推荐剂量为每天不超过60mg。 治疗急性痛风性关节炎最大推荐剂量为每天不超过120mg。 治疗原发性痛经最大推荐剂量为每天不超过120mg。 因为选择性环氧化酶2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解 情况和患者对治疗的反应。(见注意 事项) 老年人、性别、种族 老年人、不同性别和种族的人群均不需调整剂量。 肝功能不全 轻度肝功能不全患者(Child -Pugh评分5-6)，本品使用剂量不应超过60mg每日1次。中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7-9) ，应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且可以考虑30mg每日1次的使用剂量。对重度肝功能不全患者(Child-Pugh评分>9)，目前尚无临床或药代动力学资料。(见注意事项) 肾功能不全 患有晚期肾脏疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推荐使用本品。对于轻度肾功能不全(肌酐清除率30mL /min)患者不需要调整剂量。(见注意事项)

【药品相互作用】 据国外研究报道，华法林-长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120mg凝血酶原时间国际标准化比率(INR)约增高13%。 对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。利福平一利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使本品血浆曲线下面积(AUC)降低65%。当本品与利福平合用时应考虑到其相互作用。氨申蝶呤有两项研究观察了使用氨甲蝶岭75mg至20mg每周1次的类风湿关节炎患者连续7天接受本品60、90或120mg每 日1次治疗的情况。本品在60和90mg水 平对氨甲蝶呤血浆浓度(测定AUC)及肾脏清除率没有影响。其中一项研究中，本品120mg对氨甲蝶呤血浆浓度(测定AUC)或肾脏清除率没有影响。另一项研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血浆浓度增加了28% (测定AUC)，井使氨甲蝶呤肾脏清除率降低了13%。当本品使用剂量大于90mg/日并与氨甲蝶呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的毒性反应。利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂和血管紧张素括抗剂(AlIAs) -有报告表明，非甾体抗炎药包括环氧化酶2选择性抑制剂可以降低利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素I拮抗剂的降压效应。当本品与这些产品同时应用时，应考虑其相互作用，正在使用非留体抗炎药包括选择性环氯化酶2抑制剂治疗的一些肾功能不全的患者(例如，老年患者或低容血症患者，包括那些正在接受利尿剂治疗的患者)，合用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素| 1拮抗剂可能会导致肾功能的进一步受损， 包括可能出现的急性肾功能衰竭。但这些影响通常是可逆的。因此，合并用药应该谨慎，尤其是老年患者。锂盐-有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶2选择性抑制剂可升高锂盐的血浆水平。对同时服用本品和锂盐的患者，应考虑到这种相互作用阿司匹林本品可以与预防心血管事件的小剂量阿司匹林同时应用。然而与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其它并发症发生率比单独使用本品增加。在稳定状态下，本品120mg每日1次对小剂量的阿司匹林(81mg每日1次)的抗血小板活性没有影响(注意事项)口服避孕药连续21天同时应用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇(EE) 和0，5至1mg的炔诺酮口服避孕药，可使EE稳定状态 下的AUC, 20增加37%;本品120mg及同样的口服避孕药同时或间隔12小时服用，可使EE稳定状态下的AUC 24增加50-60%;在选择合适的口服避孕药与本品同时服用时，需考虑到EE浓度的升高。EE浓度的升高会增加口服避孕药相关不良事件(如女性发生静脉血栓性栓塞的危险)的发生率。激素替代治疗:连续28天同时使用本品120mg和含有结合型雌激素(O 625mg倍美力)的激素替代治疗，可使非结合的雌酮、马烯雌酮和17- β一雌二醇的平均稳态AUC。24分别增加41%、76%和22%。 对本品长期用药推荐剂量(60mg和90mg) 与之合并用药还未进行研究。本品120mg对这些雌激素AUC。2m的影响与倍美力单独用药且剂量从0. 625升至1.25mg相比，少于后者的一半。这些指标升高的临床意义尚不清楚，而且尚未研究过较高剂量的倍美力与本品合用的情况。在选择绝经后激素替代治疗与本品同时服用时，需考虑到雌激素浓度的升高。其它在药物相互作用的研究中，本品对强的松强的松龙或地高辛的药代动力学不产生具有临床意义的影响。抗酸剂和酮康唑(CYP3A4强 抑制剂)对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响。

【特殊人群用药】 孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇本品与其它已知可抑制前列腺素合成的药物一样，可引起动脉导管提前闭合，应避免在妊娠晚期应用本品。大鼠的生殖 研究表明，用本品剂量高达15mg/kg/天【相当于人体剂量(90mg) 的1. 5倍】时，未发现发育异常。在用依托考昔治疗免的实验研究中，应用剂量约相当于人体剂量(90mg) 的2倍时，观察到的心血管畸形和着床后流产发生率的增加，但发生率低。而在剂量约相当于或低于每日人体剂量(90mg) 时未发现发育异常。但是动物生殖研究并不总能预见人类的反应。目前尚未对妊娠妇女进行适当的、严格对照的研究。因此在妊娠的前6个月，只有当可能获得的益处大于对胎儿的潜在危险时，才能应用本哺乳期妇女本品可随哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否经人类乳汁分泌。由于很多药物可经人类乳汁分泌，而且抑制前列素合成的药物对哺乳期的婴儿可能有不良影响，应当谨慎考虑药物对母亲的重要性，以决定是终止哺乳还是停用本品。儿童用药：本品尚未确立在儿童患者 中的安全性和疗效。老年用药：老年人(65岁及以上)的药代动力学特性与年轻人类似。临床研究显示，老年患者比年轻患者有更高的不良事件发生率:依托考昔组和对照组之间的差异对于老年患者和年轻患者而言是相似的。不能排除某些老年患者有更高的敏感性。

【注意事项】 据国外研究报道，临床试验提示相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药(萘普生)，选择性环氧化酶-2抑制剂发生血栓事件(尤其是心肌梗塞和中风)的危险性增加。因为选择性环氧化酶2抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。对于有明显的心血管事件危险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟)或末梢动脉病的患者，在接受本品治疗前应经过谨慎评估。即使既往没有心血管症状， 医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。因为选择性环氧化酶2抑制剂对血小板不具有作用，因此不可以此类药物替代阿司匹林用于预防心血管疾病。本品是此类药物中的一种，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗。 避免 与其它任何非甾体抗炎药或者阿司匹林合并用药。当依托考昔、其他选择性环氧化酶-2抑制剂和非甾体抗炎药与阿司匹林(即使是低剂量)合用时，发生胃肠道不良事件(胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症)的危险性增高。目前尚未有长期临床试验充分评估比较选择性环氧化酶2抑制剂与阿司匹林合用和非甾体抗炎药与阿司匹林合用对胃肠道安全性差异。 对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率<30ml/min的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。非甾体 抗炎药的长期使用可导致肾乳头坏死和其它肾脏损伤。肾脏分泌的前列腺素可能对维持肾灌注起到代偿作用。因此，在肾脏灌注受损时，使用本品可导致前列腺素生成减少，继而使肾血流量减少，从而损害了肾功能。最有可能发生这种反应的病患包括已患有明显肾功能不全、失代偿性心功能衰竭或肝硬化的患者。对这些患者应考虑监测肾功能。 对明显脱水征象的患者，应当谨慎使用本品。建议在开始用本品治疗前补充水分。与其他已知能抑制前列腺素合成的药物一样，一些患者服用本品后出现体液瀦留、水肿和高血压。对原有水肿、高血压或心衰的患者使用本品时应考虑到体液潴留、水肿或高血压的可能性。所有非甾体抗炎药(NSAIDs) ，包括依托考昔与新发和复发性的充血性心力衰竭的有关(见不良反应)。尤其在高剂量时，服用本品可能比其他非甾体抗炎药和选择性环氧化酶2抑制剂使用者，较常发生高血压也较严重，因此使用本品治疗期间，要特别注意血压监测。如果血压明显升高，须考虑其他治疗。充血性心衰(纽约心脏病学会

【不良反应】 据国外研究报道: 骨关节炎 在10项至少为期6周的111期安慰剂对照临床试验中，1572例骨 关节炎患者接受依托考昔30mg或60mg治疗; 563例患者接受依托考昔治疗达1年。在10项在骨关节炎患者中进行的为期6~12周安慰剂对照试验中，至少有2%的接受依托考昔推荐剂量(30mg和60mg)治疗的患者所发生的不良事件列于下表。列表时不考虑这些事件与药物的因果关系。因为这10项的治疗周期并不相同，并且试验中的患者暴露于药物的时间也不相同，所以这些百分比并不表示累积的发生率。 表1骨关节炎临床试验中2 0%的接受依托考昔治疗患者所发生的临床不良事件--见内部说明书。 在骨关节炎患者中进行的为期6~ 12周临床试验中，依托考昔剂量大于60mg/天(90mg和120mg/天)的安全性是相似的:但是，消化不良和恶心的发生率较高。 下面列出的是在骨关节炎患者中，采用推荐剂量(30mg和60mg) ，进行的为期6~12周临床试验中的其他不良事件。这些不良事件不考虑与药物的因果关系，依托考昔组的发生率介于0.1%~2 0%之间，并且发生率至少超过安慰剂组01%。 感染和侵染:单纯疱疹、感染、咽炎、鼻窦炎、葡萄球菌感染、扁桃体炎。 免疫系统异常:季节性过敏。 代谢和营养异常:糖尿病。 精神性异常:焦虑，焦虑症、抑郁。 神经系统异常:腕管综合征、感觉异常、嗜睡、血管迷走神经性晕厥、震颤。 眼部异常:眼睑炎、结膜炎、眼痛、视力模糊。 耳部和迷路异常:耳鸣。 心脏异常:心悸: 血管异常:舒张期高血压、潮红、潮热。 呼吸、胸廓和纵隔异常:咳嗽、呼吸困难、罗音、鼻窦充血、喘鸣。 胃肠道异常:腹胀、口疮性口炎、肠鸣音异常、排便习惯改变、便秘、口干、排便频繁、胃炎、舌炎、肠激惹综合征、口腔溃疡、口腔痛、干呕、牙痛。 皮肤和皮下组织异常:水疱、皮下囊肿、皮炎、湿疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、皮肤溃疡。 骨骼肌肉和结缔组织异常:颈部疼痛、骨质疏松、关节周围炎、肩袖综合征、 肌腱炎、足趾异常 肾脏和泌尿系统异常:肾结石、夜尿症、多尿。 生殖系统和乳腺异常:勃起功能障碍、阴道出血 全身反应和给药部位异常:乏力、面部水肿、关节扭伤、皮肤裂伤。 下面列出的其他严重不良事件具有下列特征:发生率0 1%;出现于安慰剂对照临床试验(6~12周) 中的2个或更多个患者;或出现于活性药物对照试验(190周)中接受依托考昔治疗的2个或更多个患者;对于这些事件，不考虑与试验药物的因果关系。列表中包括了以骨关节炎和非骨关节炎为适应症的临床试验中所报告的事件，给药剂量范围为30mg~120mg/每天。MEDAL项 目的数据单独进行阐述。 感染和侵染:脓肿、蜂窝组织炎、肺炎、术后伤口感染、肾盂肾炎、鼻窦炎、葡萄球菌感染。 良性肿瘤和非特异性增生(包括囊肿和息肉) :膀胱恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、恶性黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、子宫肌瘤。 神经系统异常:脑血管意外、癫痫大发作、颅内出血、椎管狭窄、蛛网膜下腔出血、晕厥、-过性缺血发作。 心脏异常:心绞痛、心律失常、心房颤动、心搏停止、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、二尖瓣回流、不稳定性心绞痛。 血管异常:深静脉栓塞、高血压危象、低血容量性休克、腔隙性梗塞。 呼吸、胸廓和纵隔异常:呼吸困难、肺动脉栓塞、呼吸功能不全。 胃肠道异常:胃食管返流性疾病、胃溃疡出血、肠憩室炎、胰腺炎、上消化道出血、呕吐 肝胆异常:胆囊炎、胆石症。 骨骼肌肉和结缔组织异常:关节痛、胸痛、髋关节炎、膝关节炎、膝关节痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、肩部回旋肌群损伤。 肾脏和泌尿系统异常:肾绞痛、尿石症。 妊娠、产褥期和围产期病情:妊娠。 一般反应和给药部位异常:胸部紧缩感、发热、脱垂。 损伤、中毒和用药过程中的并发症:药物过量、股骨骨折、髋部骨折、肱骨骨折、车祸、肌腱断裂、腕骨骨折。 据国外研究报道 在临床试验中，对7152例个体进行了安全性评价，包括4488例骨关节炎、类风湿性关节炎或慢性腰背痛的患者(约600例骨关节炎或类风湿性关节炎患者治疗达1年或长时间)下列与 药物相关的不良事件是在对骨关节炎、类风湿性关节炎或慢性腰背痛患者中进行的长达12周的数项临床研究中报告的，在用本品治疗的患者中发生率>1%，且高于安慰剂组的不良事件:虚弱无力/疲乏、头晕、下肢水肿、高血压、消化不良、胃灼热恶心，头痛、谷丙转氨酶(ALT)增高，谷草转氨酶(AST)增高等。骨关 节炎或类风湿性关节炎患者使用本品治疗1年或更长时间，其不良事件的发生情况相类似。 在国外MEDAL研究中，心血管的终点结果试验入选了23.504位患者，比较依托考昔每日60或90mg和双氯芬酸每日150mg治疗骨关节炎或类风湿性关节炎患者的安全性(平均治疗期为20个月)。在这项大型研究中，只有严重不良事件和因任何不良事件而中止试验的事件被记录。依托考昔组和双氨芬酸组中确诊的血栓性心血管严重不良事件的发生率类似。每个治疗组因高血压不良事件而中止试验的发生率都低于3%;然而，依托考昔60和90mg组因这些事件的中止试验发生率明显高于双氯芬酸组。充血性心力衰竭不良事件发生率(中止和严重事件)和水肿引起的中止试验的发生率依托考昔60mg组和双氯芬酸组相似，但是，依托考昔90mg组高于双氨芬酸组。依托考昔组因房顿导致的中止试验发生率高于双氯芬酸组。分别入选7111例骨关节炎患者(EDGE研究; 平均治疗期9个月)和4086例类风湿性关节炎患者(EDGE 1研究;平均治疗期19个月)的EDGE和EDGE 11研究比较了依托考昔每日90mg (相当于治疗骨关节炎推荐剂量的1.5到3倍)和双氨芬酸钠每日150mg的胃肠道耐受性。在每个研究中，本品的不良事件发生情况大致类似于b或川期安慰剂对照的临床研究的报告;然而，本品每日90mg组高血压和水肿不良事件发生率高于双氯芬酸每日150mg组。两个治疗组确诊的血栓性心血管严重不良事件的发生率相似。 在所有为期4周或更长时间(不包括MEDAL项目)的1Ib~V期临床试验的综合分析中，确诊的血栓性心血管严重不良事件发生率在接受依托考昔30mg和非萘普生类的非甾体抗炎药的患者之间没有显著性差异。接受依托考昔治疗的患者发生这些事件的比率高于接受蔡普生500mg每日2次的患者在一项有关强直性脊柱炎的临床研究中，患者接受本品90mg每日1次治疗长达1年(入选患者数为126名)。此研究中的不良事件发生情况与有关骨关节炎、类风湿性关节炎，慢性腰背痛长期研究的结果相似。在一项急性痛风性关节炎的临床研究中，患者接受本品120mg每日1次治疗8天，该研究不良事件发生情况与有关骨关节炎、类风湿性关节炎和慢性腰背痛的研究报告相似。 急性疼痛(包括原发性痛经) 在急性镇痛临床研究中，大约有800名患者接受本品120mg治疗。在原发性痛经研究中，患者最多接受本品3天治疗。 急性镇痛研究中的不良事件发生情况大致类似于骨关节炎研究的综合报告。除此之外，接受本品治疗的患者中还观察到味觉障碍(2%)。 上市后用药经验: 本品上市后有下列不良反应的报道: 血液、淋巴系统异常:血小板减少症 免疫系统异常:过敏反应，包括过敏性或类过敏反应包括休克 代谢和营养紊乱:高钾血症 精神异常:失眠，意识错乱，幻觉，烦乱不安。 神经系统异常:味觉障碍 ；呼吸、胸部和纵隔异常:支气管痉挛:腹痛，口腔溃疡，消化道溃疡包括穿孔和出血(主要发生在老年 患者)。 肝胆异常:肝炎，黄疸，肝衰竭。 皮肤和皮下组织异常:血管性水肿，痛痒，红斑，Stevens- Johnson综合症， 中毒性表皮坏死溶解症，风疹，固定性药疹。 肾脏和泌尿系统异常:肾功能不全，包括肾功能衰竭(见注意事项)。