药品说明书

【通用名称】 (捷诺达)西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)

【商用名称】 西格列汀二甲双胍片(Ⅱ)

【主要成份】 本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。化学名称：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物；分子式：C16H15F6N5O·H3PO4·H2O分子量：523.32

【功能主治】 本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

【用法用量】 一般建议：用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100mg和二甲双胍2000mg的每日最大推荐剂量。通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。剂量推荐：根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍；50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍。对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次(每日总剂量100mg)再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择(详见说明书)。

【药品相互作用】 西格列汀和二甲双胍：对于2型糖尿病患者，西格列汀（50mg，每日两次）和二甲双胍（1000mg，每日两次）多剂量联合给药并不会明显改变各成分药物的药代动力学。尚无研究评价本品药代动力学方面的药物相互作用，但是，已有研究评价本品的独立成分西格列汀和二甲双胍。磷酸西格列汀：研究药物相互作用的试验表明，西格列汀对以下药物的药代动力学不会产生临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法令以及口服避孕药。这些资料说明西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP3A4、2C8或2C9。体内试验的结果也表明，西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不会诱导产生CYP3A4。已经有研究对2型糖尿病患者的人群药代动力学特点进行了分析。结果发现这些患者服用的其他药物对西格列汀的药代动力学没有产生有临床意义的影响。这些药物主要是指2型糖尿病患者经常服用的药物，包括降胆固醇药物（如他汀类、贝特类、依折麦布）、抗血小板药物（如氯吡格雷）、降压药（如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）、镇痛和非甾体抗炎药（如萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）、抗抑郁药（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗组胺药（如西替利嗪）、质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物。当地高辛与西格列汀合用时，西格列汀药代动力学曲线的曲线下面积(AUC，11%)和平均峰药浓度(Cmax，18%)都有轻度增加。目前认为这种增加程度没有临床意义。尽管如此，对于接受地高辛治疗的患者仍应适当监测。当患者同时服用100mg 西格列汀和600mg环孢霉素（一种强效的p-糖蛋白抑制剂）时，西格列汀药代动力学曲线的AUC和Cmax分别增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的药代动力学变化被认为不具有临床意义。格列本脲：一项以2型糖尿病患者为研究对象的试验研究了单次给药药物之间的相互作用。结果表明，二甲双胍和格列本脲联合治疗不会对二甲双胍的药代动力学或药效学造成任何影响。研究中还可以观察到格列本脲药代动力学曲线的AUC减少、Cmax降低，但没有固定的趋势。由于是单次给药药物试验，且格列本脲的血药浓度与其药效学之间没有相关性，因此观察到的这种药物相互作用的临床意义不大。呋塞米：一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和呋塞米之间的相互作用。研究结果表明，联合治疗对两种药物各自的药效学参数都有影响。呋塞米使得二甲双胍的血Cmax值增加了22%，ACU值增加了15%，但肾脏清除率没有明显变化。而二甲双胍使呋塞米的Cmax值比单独用药时降低了31%，AUC值减少了12%，药物的终末半衰期减少了32%，但肾脏清除率没有明显变化。没有文献记录有关二甲双胍和呋塞米长期共同用药时二者之间的相互作用。硝苯地平：一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和硝苯地平之间的相互作用。研究结果表明，与硝苯地平合用可以使二甲双胍的Cmax值升高20%，AUC升高9%，并增加尿液中二甲双胍的排泄量。二甲双胍的Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平似乎还可以增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。阳离子药物∶通过肾小管分泌系统清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗 啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶、万古霉素），在理论上应当与二甲双胍存在相互作用，因为二者需要竞争共同的肾小管转运系统。有试验以健康受试者为研究对象研究了单次给药和多次给药的二甲双胍与西咪替丁的药物相互作用。结果发现二甲双胍和口服西咪替丁存在上述药物相互作用。这两种药物联合治疗时，二甲双胍的血浆和全血的药物浓度的峰值升高了60%，血浆和全血的AUC值升高了40%。单次给药药物研究中没有观察到二甲双胍的清除半衰期有任何变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。尽管上述阳离子药物与本品的相互作用还停留在理论水平（除了西咪替丁以外），但如果患者正在服用经近端肾小管分泌系统清除的阳离子药物，则建议医生应当仔细监测这类患者临床状况的变化，并相应调整本品和/或伴随药物的剂量。其他药物：有些药物容易引起高血糖，从而导致患者的血糖控制不佳。这类药物包括噻嗪类及其他利尿药、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂以及异烟肼。如果接受本品治疗的患者还服用了上述药物，则医生应当密切监测患者的血糖，保证血糖控制良好。在健康受试者中开展的试验表明，单次给药时二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍和布洛芬之间不会相互影响各自的药代动力学。磺酰脲类药物可以与血清蛋白广泛结合，与之不同的是二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，因此蛋白结合力高的药物与二甲双胍之间的发生相互作用的可能性较小，这类药物包括水杨酸盐、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。

【特殊人群用药】 孕妇及哺乳期妇女用药：1.孕妇：本品目前还没有关于妊娠妇女服用本品或其所含成分的充分对照研究，所以对本品在妊娠妇女中的安全性还不清楚。跟其他口服降血糖药物一样，不推荐妇女在妊娠期服用本品。目前未进行本品对生殖能力影响的动物研究。以下是单独针对西格列汀或二甲双胍的研究发现。磷酸西格列汀：在大鼠和兔的器官发育期，给予大鼠口服达到250mg/kg剂量的西格列汀，或给予兔子口服达到125mg/kg剂量（成人推荐的药物剂量是100mg/天，相当于成人剂量的32倍和22倍）的西格列汀都不会致畸。当大鼠的口服药物剂量达到1000mg/kg/天（约为成人剂量的100倍，成人推荐剂量为100mg/天）时，其胎儿的肋骨畸形（肋骨缺失、发育不全和波形肋骨）发生率略有升高。当大鼠的口服药物剂量达到1000mg/kg/天时，断奶前的后代雄、雌鼠平均体重轻度下降，断奶后的后代雄鼠体重增加。然而，动物的繁殖研究并不是总能够预见人类的反应。盐酸二甲双胍：二甲双胍的剂量达到600mg/kg/天时还不会对大鼠和兔子产生致畸作用。如果按照体表面积计算，则大鼠和兔的药物剂量分别是人类每日剂量2000mg的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测量结果表明存在针对二甲双胍的部分胎盘屏障。2.哺乳期妇女：目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。从对各单独成分的研究来看，西格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。西格列汀是否会分泌到人乳中目前还不清楚。因此哺乳期妇女不能服用本品。儿童用药：尚未在18岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。老年用药：本品因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄，而年龄的增长是与肾功能下降相关的，因此随着患者年龄的增长应当谨慎服用本品。医生应仔细、规律地监测患者的肾功能，并在此基础上谨慎选择药物剂量（参见注意事项－肾功能监测）。磷酸西格列汀：临床试验的结果表明，西格列汀在老年人群（≥65岁）中的安全性和疗效与年轻患者（<65岁）相当。盐酸二甲双胍：二甲双胍的对照临床试验并没有招募到足够数量的老年患者，因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同，尽管从其他已经取得的临床报道来看，还没有发现老年患者和年轻患者对药物反应的区别。已知二甲双胍主要是通过肾脏排泄，由于肾功能受损的患者发生严重不良反应的风险更高，因此二甲双胍只能用于肾功能正常的患者（参见禁忌）。

【不良反应】 临床试验经验：因为临床试验是在不同条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。西格列汀和二甲双胍联合治疗：初始联合治疗：在一项为期24周的安慰剂对照析因设计试验中，患者的初始治疗方案为西格列汀50mg，每日两次，联合使用二甲双胍500mg或1000mg，每日两次，联合治疗组患者中发生率5%(并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者)的不良反应(无论研究者对因果关系的评估如何)可参见表1。其余详见说明书。