药品说明书

【通用名称】 枸橼酸托法替布片

【商用名称】 枸橼酸托法替布片

【主要成份】 活性成份：枸橼酸托法替布。

【功能主治】 托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。使用限制：不建议将托法替布与生物DMARD类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。

【用法用量】 重要用药说明：请勿在淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm³、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于1000细胞/mm³或血红蛋白水平低于9g/dL的患者中开始托法替布用药。出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议中断给药(见注意事项，不良反应)。如果患者发生严重感染，在感染得到控制之前应该中断托法替布给药(见注意事项)。托法替布与食物同服或不同服均可。针对类风湿关节炎的推荐剂量：表1列出了托法替布的成人推荐日剂量和针对接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制剂治疗的；中度或重度肾功能损伤或中度肝功能损伤；以及伴随有淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。其余详见说明书。

【药品相互作用】 表3列出了与托法替布合并用药时具有临床重要的药物相互作用的药物以及预防或管理药物相互作用的说明。表3：与其他药物合并用药时影响托法替布的临床相关相互作用(表格请详见说明书)。

【特殊人群用药】 孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇：风险总结：妊娠女性中托法替布用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局风险。在妊娠期，母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险(见临床注意事项)尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2%-4%和15%-20%。临床注意事项：疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险已发表数据表明，在患类风湿关节炎的女性中，疾病活动度增加与出现不良妊娠结局风险相关。不良妊娠结局包括早产(妊娠37周前分娩)、低出生体重儿(低于2500g)以及出生时相对于胎龄较小。哺乳期：风险评估：尚无托法替布存在于人乳中、对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。鉴于在接受托法替布治疗的成人中观察到严重不良反应，如严重感染风险增加，应告知患者，不建议在治疗期间和末次托法替布给药至少18小时内(约6个消除半衰期)进行母乳喂养。生育力：对于具有生育能力的女性，应计划生育和避孕。儿童用药：托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。老年用药：据国外文献报道：在参加全球五项临床研究的3315例患者中，总计有505例类风湿关节炎患者为65岁以上，包括71例以上的患者。托法替布治疗组65岁以上的受试者中，严重感染的发生率高于65岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发生率病率极高，故用于老年人的治疗时应谨慎(见注意事项)。

【不良反应】 据国外文献报道：以下具有临床意义的不良反应在说明书中其他章节描述：严重感染(见注意事项)。恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病(见注意事项)。胃肠道穿孔(见注意事项)。实验室检查异常(见注意事项)。临床试验经验：因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5mg,每天两次。下面的数据包括两项2期和五项3期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5mg,每天两次(292例患者)和10mg,每天两次(306例患者)；联合用药：托法替布5mg，每天两次(1044例患者)和10mg,每天两次(1043例患者)与DMARD类联用(包括甲氨蝶呤)；以及安慰剂组(809例患者)。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第3个月或第6个月根据患者的缓解情况(疾病活动度未得到控制的)或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前3个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前12个月的药物暴露情况在托法替布5mg每天两次和托法替布10mg每天两次之间进行比较。长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验(包括早期开发阶段的研究)，然后被纳入了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。最常见的严重不良反应是严重感染(见注意事项)。双盲、安慰剂对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为4%，安慰剂组为3%。总体感染情况；这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，5mg每天两次治疗组和10mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为20%和22%，安慰剂组为18%。随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染(分别为4%，3%和2%的患者)。严重感染：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了1例严重感染(0.5次每100患者年)，接受托法替布5mg或10mg每天两次的患者中报告了11例严重感染(1.7次每100患者年)。5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的95%置信区间)为1.1(-0.4,2.5)次每100患者年。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组报告了34例严重感染(2.7次每100患者年)，10mg每天两次托法替布治疗组报告了33例严重感染(2.7次每100患者年)。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的95%置信区间)为-0.1(-1,3,1,2)次每100患者年。最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染(见注意事项)。结核病：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组患者报告了0例结核病，10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了6例结核病(0.5次每100患者年)。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的95%置信区间)为0.5(0.1,0.9)次每100患者年。还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为10个月(范围从152天至960天)(见注意事项)。机会性感染(不包括结核病)：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组患者报告了4例机会性感染(0.3次每100患者年)，10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了4例机会性感染(0.3次每100患者年)。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生差异(以及相应的95%置信区间)为0(-0.5，0.5)次每100患者年。诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为8个月(范围从41天至698天)(见注意事项)。恶性肿瘤：这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了0例恶性肿瘤(不包括NMSC)，5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者共报告了2例(0.3次每100患者年)。5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的95%置信区间)为0.3(-0.1，0.7)次每100患者年。这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组报告了5例恶性肿瘤(不包括NMSC)(0.4次每100患者年)，10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了7例(0.6次每100患者年)。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的95%置信区间)为0.2(-0.4，0.7)次每100患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12个月期间，出现于托法替布10mg每天两次治疗组的1例患者。最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤(见注意事项)。实验室检查异常：淋巴细胞减少症：在临床对照试验中，在前3个月的药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的绝对淋巴细胞计数下降至低于500细胞/mm2的患者为0.04%。经检测确认的淋巴细胞计数低于500细胞/mm3与治疗和严重感染的发生率增加有关(见注意事项)。中性粒细胞减少症：在临床对照试验中，在前3个月的药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的ANC下降至低于1000细胞/mm3的患者为0.07%。没有在任何治疗组中观察到ANC下降至低于500细胞/mm3。中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。在长期的安全性人群中，ANC确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致(见注意事项)。肝酶升高：在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于3倍正常上限(3xULN)。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少DMARD合并用药的剂量，中断托法替布治疗或降低托法替布剂量，可使肝酶降低或正常化。在对照、单药治疗试验中(0-3个月)，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中观察到的ALT或AST升高的发生率无显著差异。在使用DMARD做背景治疗的对照试验中(0-3个月)，在安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中分别观察1.0%、1.3%和1.2%的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在这些试验中，在安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分别为0.6%，0.5%和0.4%。10mg每天两次托法替布治疗组报告了1例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为2.5个月。该患者出现症状性AST和ALT值升高超过3倍ULN,并且胆红素升高超过2倍ULN,需要住院治疗和肝活检。血脂升高：在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前3个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下：5mg每天两次托法替布治疗组的平均LDL胆固醇增加了15%，10mg每天两次托法替布治疗组的平均LDL胆固醇增加了19%。5mg每天两次托法替布治疗组的平均HDL胆固醇增加了10%，10mg每天两次托法替布治疗组的平均HDL胆固醇增加了12%。托法替布治疗组患者中的平均LDLHDL比值基本保持不变。在对照临床试验中，升高的LDL胆固醇和ApoB随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。血清肌酐升高：在对照临床试验中，在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在12个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为<0.1mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达2%的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗，即肌酐增高超过基线值的50%。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。其他不良反应：在联用或不联用DMARD的情况下，5mg每天两次托法替布治疗组或10mg每天两次托法替布治疗组患者中发生率2%并比安慰剂组的报告比例至少高出1%的不良反应，如表2所示。表格请详见说明书。